Lo stress materno ha indotto stress del reticolo endoplasmatico e ridotta secrezione di insulina delle isole pancreatiche attraverso la sovraregolazione del recettore dei glucocorticoidi nella prole di ratti maschi adulti

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 12552 (2022) Citare questo articolo

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L’esposizione allo stress perinatale (prenatale e/o postnatale) è considerata un fattore di rischio per disturbi metabolici in età avanzata. Di conseguenza, questo studio mirava a studiare gli effetti dello stress perinatale sull'induzione dello stress del reticolo endoplasmatico pancreatico (ER), sulla compromissione della secrezione di insulina e sui cambiamenti dell'espressione di WFS1 (glicoproteina transmembrana ER della wolframina, coinvolta nell'omeostasi dell'ER e nella secrezione di insulina), nella prole di ratti. A seconda del periodo di esposizione delle madri allo stress variabile, i loro figli maschi sono stati suddivisi in: controllo (CTRL); stress pre-gravidanza, gravidanza, allattamento (PPPLS); stress pre-gravidanza (PPS); stress da gravidanza (PS); stress da lattazione (LS); pre-gravidanza, stress da gravidanza (PPPS); stress da gravidanza, allattamento (PLS); gruppi pre-gravidanza e stress da allattamento (PPLS). I pancreas della prole sono stati rimossi per l'estrazione dell'ER e la valutazione dei biomarcatori di stress dell'ER, della metilazione del DNA del gene WFS1 e della secrezione di insulina delle isole isolate. È stata testata anche la tolleranza al glucosio. Nei gruppi stressati, lo stress materno ha aumentato significativamente i livelli plasmatici di corticosterone. Nei gruppi PPS, PS e PPPS, lo stress materno ha aumentato i livelli di proteina Bip (Hsp70; famiglia A di proteine ​​da shock termico 4), Chop (Ddit3; trascrizione inducibile dal danno al DNA3) e WFS1 nell'ER estratto dal pancreas. Inoltre, in questi gruppi la secrezione e il contenuto di insulina delle isole insieme alla tolleranza al glucosio erano compromessi. Nei gruppi PPS, PS, LS e PPPS, l'espressione del recettore pancreatico dei glucocorticoidi (GR) è aumentata. Lo stress materno non ha influenzato la metilazione del DNA WFS1 pancreatico. Pertanto, lo stress materno, durante il periodo prenatale, ha compromesso la secrezione di insulina delle isole e l'omeostasi del glucosio nella prole maschile adulta, probabilmente attraverso l'induzione dello stress ER e dell'espressione GR nel pancreas, a questo proposito il ruolo dell'alterazione della proteina WFS1 nell'ER pancreatico dovrebbe essere anche considerato.

L'alterata secrezione di insulina dalle isole di Langerhans è una delle principali cause di disturbi metabolici associati al metabolismo del glucosio come il diabete, che potrebbe essere causato da diversi fattori ambientali tra cui lo stress1. Si pensava che la prevalenza dei disturbi metabolici fosse influenzata principalmente da fattori genetici; tuttavia, la genetica non può spiegare tutte le ragioni che causano i disturbi metabolici, pertanto la ricerca recente si è concentrata sullo stile di vita come fattore principale per l'incidenza delle malattie metaboliche2. Lo stress materno/stress perinatale è considerato un fattore di rischio in termini di conseguenze transgenerazionali. Si riferisce all'esposizione materna a condizioni stressanti come disagio psicologico e fisico (ad esempio, depressione, ansia, diete ad alto contenuto di carboidrati e/o grassi) durante il periodo preconcezionale, durante la gravidanza e anche durante l'allattamento, che possono influenzare la programmazione degli organi in via di sviluppo della prole, e possono portare a esiti negativi, come disfunzioni cardiovascolari e diabete in età avanzata3,4. I meccanismi critici proposti per spiegare queste associazioni sono scarsamente compresi. I cambiamenti epigenetici in vari sistemi corporei, indotti da livelli elevati di glucocorticoidi, sono stati suggeriti come un potenziale meccanismo che collega le esperienze avverse durante il periodo perinatale e la compromissione della salute della prole in età avanzata5. Molti studi sull’uomo e sugli animali hanno verificato che l’esposizione perinatale ad alti livelli di glucocorticoidi può, direttamente e indirettamente, modificare i livelli di espressione di geni “regolatori epigenetici” come la DNA metiltransferasi 1 (Dnmt1) nella prole, attraverso acidi grassi liberi, citochine infiammatorie, stress ossidativo e iperglicemia6. L'alterazione della programmazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) nella prole (e quindi dei livelli di glucocorticoidi circolanti) può comportare un aumento della reattività dell'HPA allo stress in età adulta7.

Studi recenti hanno dimostrato che la metilazione del DNA era sensibile all’esposizione nei primi anni di vita allo stress ambientale. Come prova, la prole adulta con una storia di abuso e abbandono infantile ha mostrato ansia e disfunzione dell'asse HPA in età adulta e questa prole ha mostrato un'espressione ipermetilata e ridotta dei recettori dei glucocorticoidi ippocampali (GR)8. Al contrario, maggiori cure materne postnatali precoci, come comportamenti di leccamento e allattamento con la schiena arcuata (LG-ABN) nei confronti dei cuccioli, hanno causato ipometilazione ed elevata espressione di GR nell'ippocampo e ridotte risposte allo stress9. Inoltre, Nyirenda et al. hanno indicato che l'esposizione a un eccesso di glucocorticoidi durante la gravidanza e l'allattamento ha avuto effetti a lungo termine sulla programmazione delle vie di segnalazione metabolica che si manifestavano come iperglicemia, intolleranza al glucosio e resistenza all'insulina negli animali adulti10. D'altro canto, è stato recentemente dimostrato che lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) è un meccanismo centrale coinvolto nell'insorgenza di malattie legate a disordini metabolici. L'omeostasi del reticolo endoplasmatico (ER) è cruciale per il corretto funzionamento delle cellule e un sistema di salvaguardia chiamato risposta proteica non ripiegata (UPR) viene attivato in conseguenza della compromissione dell'omeostasi dell'ER. Questo UPR cerca di alleviare gli effetti negativi dello stress ER attivando tre percorsi di segnalazione: IRE1, PERK e ATF6, che sono indicati come sensori UPR11,12.